ZPĚT NA OBSAH

KONGENITÁLNÍ A PERINATÁLNÍ INFEKCE ZPŮSOBENÉ HERPETICKÝMI VIRY

K. Roubalová, A. Suchánková

Národní referenční laboratoř pro herpetické viry, Centrum epidemiologie a mikrobiologie, Státní zdravotní ústav, Praha

1 Úvod

    Do skupiny herpetických virů dnes řadíme již 8 lidských patogenů: herpes simplex virus typu l a 2 (HSV1, HSV2), virus varicella zoster (VZV), virus Epsteina a Barrové (EBV), cytome-galovirus (CMV), lidské herpetické viry 6 a 7 (HHV6, HHV7) a nedávno objevený herpetický virus 8 (HHV8). Jejich charakteristickou vlastností je schopnost vyvolávat latentní infekci organismu, spojenou s celoživotním nosičstvím viru, a možnost reaktivace infekce za podmínek oslabení imunity hostitele, tedy i v průběhu těhotenství. Většina z nich je ubikvitně rozšířena v naší populaci. Možnost transplacentálního přenosu infekce z matky na plod byla dokumentována u HSV, VZV, CMV a HHV6.

    2 Kongenitální infekce způsobené CMV

    2.1 Patogeneze a epidemiologie

    Po zavedení plošného očkování proti rubeole se CMV stal nejzávažnějším původcem symptomatických kongenitálních infekcí. Četnost těchto infekcí u živě narozených dětí se pohybuje mezi 0,5-2 % (1). Promořenost dospělé populace ve fertilním věku se u CMV pohybuje od 50 % do 80 % v závislosti na regionech (2). Ke kongenitální infekci plodu může dojít jak při primární, tak reaktivované infekci u matky. K reaktivaci CMV v průběhu těhotenství dochází až u 25 % těhotných žen (3). Ve většině případů se projevuje pouze vzestupem ti tru anamnestických protilátek a asymptomatickým vylučováním viru v cervikálním sekretu nebo v moči. Dochází k ní u hostitele, který je již imunní proti CMV, a proto je provázena pouze velmi nízkou, často neprokazatelnou viremií. Z tohoto důvodu není spojena s významným rizikem symptomatické kongenitální infekce plodu. Jiná situace nastává v případě primární infekce, kdy specifické antivirové imunitní mechanismy ještě nejsou vyvinuty. Hladina viremie je zde podstatně vyšší a přetrvává po delší dobu. Proto je také riziko přenosu infekce na plod podstatně větší (4). V aktivní fázi infekce se CMV replikuje v aktivovaných makrofázích a neutrofilech periferní krve. Prostřednictvím těchto buněk se infekce šíří i do placenty, kde infikuje syncitiotrofoblasty a fetální makrofágy. Ty pak zprostředkují přenos infekce do cílových orgánů plodu, které mohou být infekcí nenávratně poškozeny (5). V rozvoji infekce hrají důležitou roli zánětotvorné cytokiny, zejména TNFa, INFy a IL-6, které zvyšují vnímavost placentárních buněk k produktivní infekci. V průběhu infekce jsou tyto cytokiny produkovány nejen imunokompetentními buňkami jako důsledek imunitní reakce, ale i samotnými virem infikovanými buňkami (6).
    S nejvyšším rizikem poškození plodu jsou spojeny primární infekce, ke kterým dojde v průběhu prvního trimestru těhotenství. Riziko přenosu cytomegalovirové infekce z matky na plod bylo studováno v několika prospektivních studiích: Ve Francii, kde je promořenost CMV poměrně nízká, bylo sledováno 152 žen, které prodělaly v průběhu těhotenství primární infekci CMV. Kongenitální infekce plodu byla sledována pomocí průkazu přítomnosti viru v plodové vodě a byla dokumentována u 30 % případů (7). Ještě komplexnější studie byla provedena v Itálii: Zde bylo prospektivně sledováno 536 žen, u nichž byla v průběhu těhotenství zaznamenána přítomnost IgM protilátek proti CMV. Kongenitální infekce byla prokazována na základě detekce CMV v plodové vodě nebo v krvi či v moči novorozence. Výsledky studie jsou schematicky znázorněny na obr. 1. V žádném z 224 přípradů reaktivované infekce u matky nedošlo ke kongenitální infekci plodu. Naproti tomu u 140 primárně infikovaných žen byl v 50 % zaznamenán vertikální přenos infekce (pomocí průkazu CMV v plodové vodě) a ve 22 % došlo k symptomatické kongenitální infekci plodu. Relativní riziko kongenitální infekce plodu u matek pozitivních na IgM protilátky proti CMV bylo 13 %, u matek se serologicky prokázanou primoinfekcí 22 % a u matek s pozitivním průkazem CMV v amniotické tekutině 48 % (8).

Obr. 1. Riziko vertikálního přenosu infekce CMV u žen, které během těhotenství vytvořily IgM protilátky proti CMV (prospektivní studie podle Landiniové et al. 1999).

    2.2 Diagnostika

    Základem pro diagnózu CMV infekce v těhotenství stále zůstává serologické vyšetření matky. Jak však vyplývá z výše uvedených skutečností, samotný průkaz přítomnosti IgM protilátek není spolehlivým indikátorem rizika poškození plodu. IgM protilátky se mohou tvořit i při reaktivovaných infekcích, při nichž je riziko poškození plodu zanedbatelné.
    Metody pro serologicky průkaz primoinfekce sice dnes již existují, jejich spolehlivost však dosud není prověřena a jejich dostupnost u nás je špatná. Jedním z možných přístupů je stanovení avidity IgG protilátek proti CMV (9). Při primoinfekci mají sérové IgG protilátky proti CMV nízkou aviditu (= sílu vazby na antigen), kdežto při reaktivaci infekce se v séru nacházejí převážně vysokoaviditní protilátky. Tento test však spolehlivě rozliší pouze asi 60 % infekcí. U zbylých 40 % nejsou jeho výsledky jednoznačně interpretovatelné. Jiný test je založen na principu průkazu IgM protilátek proti různým antigenům CMV (10), není však dosud bohužel komerčně dostupný. Nejspolehlivější serologickou metodou je detekce primoinfekce na základě serokonverze. Lze pro ni využít běžně dostupné testy, předpokládá však, že je znám serostatus matky na začátku těhotenství. Proto by bylo vhodné posoudit, zda by se alespoň v některých případech, např. v regionech s nízkou promořeností CMV nebo u plánovaných rodičovství, nemělo serologické vyšetření na CMV stát součástí základního vyšetření matky na začátku těhotenství.
    Pro diagnostiku kongenitální infekce plodu lze dnes již využít metody prenatální diagnostiky založené na průkazu infekčního viru nebo virové DNA v amniotické tekutině.
    Průkaz virové DNA pomocí vysoce citlivé metody polymerázové řetězové reakce (PCR) je podstatně citlivější než průkaz infekčního viru izolací na tkáňových kulturách. Přesto však i touto metodou lze virus spolehlivě zachytit v plodové vodě až za 4-6 týdnů po začátku infekce u matky (11,12). Vzhledem k vysoké citlivosti metody zde hrozí i určité riziko falešně pozitivních výsledků. Proto je potřeba, aby tento test prováděly laboratoře, které mají s touto metodou dostatek zkušeností. Dostupnost této metody u nás v současné době není problémem. Je možno se obrátit na kteroukoli z krajských virologických laboratoří, případně přímo na národní referenční laboratoře v Praze či ve FN v Hradci Králové.
    U novorozence lze nejspolehlivější diagnostikovat kongenitální infekci CMV na základně průkazu CMV v moči nebo v krvi v průběhu prvního týdne života. Pro detekci CMV v moči jsou většinou dostačující klasické izolační metody. Pro průkaz CMV v krvi je optimální opět metoda PCR. Detekce IgM protilátek proti CMV v séru novorozence je o něco méně citlivá. Bývá pozitivní asi u 75 % kongenitálně infikovaných novorozenců (13).

    3 Kongenitální infekce vyvolané virem HHV6

    Lidský herpesvirus 6 je blízce příbuzný cytomegaloviru. Podobně jako CMV infikuje v organismu hlavně buňky bílé krevní řady, avšak dominantním místem jeho perzistence a replikace nejsou mononukleáry, ale T-lymfocyty. Rozšíření HHV6 je rovněž ubikvitní. Promořenost naší dospělé populace tímto virem je více než 90 %. Schopnost viru HHV6 vyvolávat kongenitální infekce byla sledována v několika studiích. Vzestupy titrů protilátek proti tomuto viru a zvýšený záchyt virové DNA v periferní krvi těhotných žen ukazuje na jeho častou reaktivaci v průběhu těhotenství (14). Pomocí PCR byla virová DNA prokázána v pupečníkové krvi 1-2 % novorozenců (14, 15). Transplacentální přenos infekce HHV6 je tedy možný a poměrně častý. Nicméně všechny kongenitálně infikované děti se narodily zdravé, bez jakýchkoliv příznaků onemocnění. Výjimkou je jediný případ popsaný v literatuře, kdy po symptomatické primární infekci matky v prvním trimestru těhotenství došlo ke kongenitální infekci a následně k potratu plodu, který nesl četné známky malformací.
    Vzhledem k vysoké promořenosti populace je však riziko primoinfekce HHV6 u těhotných velmi nízké. V současné době tedy nemáme žádné důkazy o tom, že by tento virus mohl být závažným rizikovým faktorem pro zdravý průběh těhotenství.

    4 Infekce HSV

    4.1 Epidemiologie a patogeneze

    Neonatální herpes je poměrně vzácné onemocnění s vysokou mortalitou a morbiditou. V Evropě je udáván výskyt 1,65 (Británie) až 5 (Švédsko) případů na 100 tisíc živých porodů. V USA je výskyt vyšší (28:100000 živé narozených dětí). Neonatální infekci může vyvolat jak HSV1, tak HSV2. Infekce způsobené HSV2 jsou častější a mají horší průběh i prognózu (17). HSV2 je sexuálně přenosný a je jím nakaženo asi 20 % žen ve fertilním věku (18). Při primární infekci nebo reaktivaci tento virus produktivně infikuje epiteliální buňky sliznice genitálu a vylučuje se do cervikálního sekretu. Odtud se může ascendentně šířit porodními cestami do dělohy, kde může dojít ke kongenitální infekci plodu. Riziko infekce je vyšší při porušení plodových obalů a placentami bariéry (19). Při primární infekci, která může být provázena viremií, nelze vyloučit ani transplacentární přenos viru z mateřské krve (20). Častěji však dochází k infekci během porodu přímým kontaktem novorozence s infikovanými sekrety. Pro riziko symptomatické infekce u novorozence je určující doba, kdy dojde k infekci u matky. Poslední studie ukázaly, že infekce v prvních dvou a na začátku třetího trimestru těhotenství nemá na vývoj plodu nepříznivý vliv. S neonatálním herpesem byly spojeny pouze ty infekce, ke kterým došlo v posledním trimestru těhotenství, zejména v období porodu (21). K asymptomatickému vylučování viru může docházet i u seropozitivních žen, které nikdy neprodělaly genitální herpes. V tomto případě je však množství vylučovaného viru tak malé, že je pravděpodobnost infekce plodu velmi nízká. Přesto je z literatury známa řada případů, kdy i za těchto podmínek k infekci novorozence došlo (16).

    4.2 Diagnostika a prevence

    Prenatální diagnostika nemá u HSV význam. Detekce HSV v plodové vodě nemusí být indikátorem symptomatické infekce novorozence (22). U žen, které prodělaly v těhotenství genitální herpes, se doporučuje vyšetřit přítomnost infekčního viru ve vaginálním sekretu v době porodu metodou izolace na tkáňových kulturách. Při pozitivním nálezu nebo v případě
asymptomatické infekce u matky v době porodu se doporučuje preventivní vyšetření novorozence v prvním týdnu života na přítomnost viru ve výtěru z nosohltanu a ze spojivkového vaku (23). Toto vyšetření je pochopitelně nutno provést i při jakýchkoliv příznacích infekce během prvních tří týdnů života dítěte. Při podezření na herpetickou encefalitidu je možno vyšetřit i mozkomíšní mok novorozence: vhodnou metodou je v tomto případě průkaz DNA HSV metodou PCR (24). Možným, ne však stoprocentně účinným, způsobem prevence infekce novorozence u rodiček s genitálním herpesem je porod císařským řezem (25). Další alternativou je preventivní terapie matky acyklovirem (Zovirax, Herpesin - 26). Součástí prevence by měla být i dobrá informovanost rodičů o této infekci a jejím možném přenosu pohlavní cestou.

    5 Infekce VZV

    5. 1 Epidemiologie

    Symptomatická kongenitální infekce virem varicella zoster je velmi vzácná. V literatuře je popsáno pouze několik desítek případů (27, 28). Projevuje se jako těžká generalizovaná infekce u novorozence, spojená s četnými vrozenými malformacemi. Toto onemocnění souvisí s primoinfekcí matky v prvním trimestru těhotenství. Častěji se vyskytuje perinatální infekce planými neštovicemi, k níž může dojít u dětí matek, které prodělaly plané neštovice v době porodu (rizikové období je od 5 dnů před porodem do 2 dnů po porodu). Tato infekce se u novorozence projevuje jako těžká varicella, provázená četnými komplikacemi (pneumonie, meningitis, hepatopatie - 29). Pravděpodobnost neonatální infekce VZV je v naší populaci, vzhledem k její vysoké promořenosti, velmi malá. Seroprevalence u žen ve fertilním věku se pohybuje mezi 80-90 % (2). Pásový opar, který je projevem reaktivace latentního viru, nemá na vývoj plodu ani na nemocnost novorozence nepříznivý vliv (30).

    5.2 Diagnostika a prevence

    U matek se suspektní nebo serologicky potvrzenou primární varicellou, prodělanou v prvním trimestru těhotenství, je možno provést virologické vyšetření amniotické tekutiny. Vhodnou metodou je průkaz přítomnosti virové DNA pomocí PCR (29). Je však nutno podotknout, že, vzhledem k velmi nízkému výskytu kongenitálních infekcí VZV, není spolehlivost této metody ještě dostatečně prověřena. U těhotných, které přišly v tomto období do kontaktu s varicellou a nevědí, zda jsou vnímavé k infekci, je vhodné serologické vyšetření na přítomnost anamnestických protilátek. Dětem, jejichž matky měly v období porodu varicellu, se doporučuje podat hyperimunní gamaglobulin.

    Literatura

1. Andersson, J.: Cytomegalovirus infection in pregnancy. Scand. J. infect. Dis. suppl.71:67,1990.

2. Roubalová, K., Seeman, J.: Serologický přehled protilátek proti herpetickým virům CMV, EBV a VZV. Zprávy CEM, příloha l, 1998, s.29.

3. Shen, C.Y., et al.: Cervical cytomegalovirus infection in prostitutes and women attending a sexually transmitted disease clinic. J. med. Virol. 43:362,1994.

4. Revello, M.G., et al.: Human cytomegalovirus in blood of imunocompetent persons during primary infections. J. infect. Dis. 177:1170,1998.

5. Bácsi, A., et al.: Placental macrophage contact potentiate complete replicative cycle of human cytomegalovirus in syncitiotrophoblast cells. Acta microbiol. immunol. hung. 46:371,1999.

6. Stein, J., et al.: Tumor necrosis factor a stimulates activity of the human cytomegalovirus major immediately early enhancer/promoter in immature monocytic cells. J. gen. Virol. 74:2333,1993.

7. Cointe, D., et al.: Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. Acta microbiol. immunol. hung. 46:385,1999.

8. Landini, P: Congenital CMV infection. 3rd Annual meeting of the ESCV, Budapest, September 1999. Abstracts.

9. Gragneot-Keros, L., et al.: Value of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity index for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women. J. infect. Dis. 175:944,1997.

10. Landini, M.P, et al.: Antibodies to human cytomegalovirus structural polypeptides during primary infection. J. virol. Met. 22:309,1988.

11. Revello, M.G., et al.: Improved prenatal diagnosis od congenital human cytomegalovirus infection by modified nested polymerase chain reaction. J. med. Virol. 56:99,1998.

12. Jones, R.N., et al.: Development and application of PCR-based method including an internal control for diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. J. clin. Microbiol. 38:1,2000.

13. Best, J.M.: Laboratory diagnosis of intrauterine and perinatal virus infection. Clin. diagn. Virol. 5:121,1996.

14. Dahl, H., et al.: Reaktivation of human herpesvirus 6 during pregnancy. J. infect. Dis. 180:2035,2000.

15. Baillargeon, J., et al.: Epidemiology of human herpesvirus 6 (HHV-6) infection in pregnant and nonp-regnant women. J. clin. Virol. 16:149,2000.

16. Smith, J.R., et al.: The management of herpes simplex virus infection in pregnancy. Brit. J. Obstet. Gynaec. 105:255,1998.

17. Whitley, R., et al.: The National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Collaborative Antiviral Study Group. Predictor of morbidity and mortality in neonates with herpes simplex virus infections. N. Engl. J. Med. 324:450,1991.

18. Suchánková, A., et al.: Determination of Herpes simplex virus type-specific antibodies by solid-phase RIA on Helix pomatia lectin purified antigens. J. infect. Dis. 149:964,1984.

19. Nahmias, A.J., et al.: Perinatal risk associated with maternal genital herpes simplex infection. Amer. J. Obstet. Gynec. 110:825,1971.

20. Hyde, S.R., Giacoia, G.P.: Congenital herpes infection: Placental and umbilical cord findings. Obstet. Gynec. 81:852,1993.

21. Brown, Z.A., et al.: The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy. N. Engl. J. Med. 337:509,1997.

22. Alanen, A., Hukkanen, V: Herpes Simplex Virus in amniotic fluid without neonatal infection. Clin. infect. Dis. 30:363,2000.

23. Smith, J.R., et al.: The management of herpes simplex virus infection in pregnancy. Brit. J. Obstet. Gynaec. 105:255,1998.

24. Whitley, R.J.: Neonatal herpes simplex virus infections. J. med. Virol. suppl.l:13,1993.

25. Whitley, R.J., et al.: Changing presentation of herpes simplex virus infection in neonates. J. infect. Dis. 158:106,1988.

26. Stray-Pedersen, B.: Acyclovir in late pregnancy to prevent neonatal herpes simplex. Lancet 336:756,1990.

27. Brunell, P.A.: Varicella in pregnancy, the fetus, and the newborn: Problems in management. J. infect. Dis. 166 (suppl.l):42,1992.

28. Over, C.E., et al.: First trimester pregnancy loss associated with varicella zoster virus infection: histological definition of a case. Hum. Pathol. 28:94,1998.

29. Mouly, F., et al.: Prenatal diagnosis of fetal varicella-zoster virus infection with polymerase chain reaction of amniotic fluid in 1907 cases. Amer. J. Obstet. Gynec. 177:894,1997.

30. Sterner, G., et al.: Varicella-zoster infection in late pregnancy. Scand. J. infect. Dis. suppl.71:30,1990.



Moderní gynekologie a porodnictv
9, 2000, č. 3, supplementum
K. Roubalová
Šrobárova 48
Praha 10
100 42

ZPĚT NA OBSAH